Lokalne odnowienie dystrofiny za pomocą antysensownego oligonukleotydu PRO051

Dystrofia mięśniowa Duchenne a jest związana z ciężkim, postępującym osłabieniem mięśni i zazwyczaj prowadzi do śmierci w wieku od 20 do 35 lat. Poprzez indukowanie specyficznego pomijania eksonu podczas składania matrycowego RNA (mRNA), wykazano ostatnio, że związki antysensowne korygują otwartą ramkę odczytu genu DMD i w ten sposób przywracają ekspresję dystrofiny in vitro i w modelach zwierzęcych in vivo. Zbadaliśmy profil bezpieczeństwa, profil działań niepożądanych i lokalny efekt przywracania dystrofiny w postaci pojedynczej dawki domięśniowej oligonukleotydu antysensownego PRO051 u pacjentów z tą chorobą. Metody
Czterech pacjentów, którzy zostali wybrani na podstawie ich statusu mutacyjnego, stanu mięśni i pozytywnej odpowiedzi na pomijanie egzonów w PRO051 in vitro, otrzymało dawkę 0,8 mg PRO051 wstrzykniętą do mięśnia piszczelowego przedniego. Biopsję wykonano 28 dni później. Oceniono środki bezpieczeństwa, skład mRNA i ekspresję dystrofiny.
Wyniki
Wstrzyknięcie PRO051 nie wiązało się z klinicznie widocznymi zdarzeniami niepożądanymi. Każdy pacjent wykazał specyficzne pomijanie egzonu 51 i dystrofiny sarcolemmal w 64 do 97% mięśniaków. Ilość dystrofiny w ekstraktach białka całkowitego wynosiła od 3 do 12% wartości stwierdzonej w próbce kontrolnej i od 17 do 35% zawartości próbki kontrolnej w stosunku ilościowym dystrofiny do lamininy .2.
Wnioski
Wstrzyknięcie domięśniowe antysensownego oligonukleotydu PRO051 wywołało syntezę dystrofiny u czterech pacjentów z dystrofią mięśniową Duchenne a, którzy mieli odpowiednie mutacje, co sugeruje, że dalsze badania mogą być wykonalne.
Wprowadzenie
Dystrofia mięśniowa Duchenne a jest ciężko wyniszczającą dziecięcą chorobą nerwowo-mięśniową, która dotyka na 3500 nowonarodzonych chłopców.1 Progresywne osłabienie mięśni szkieletowych, kardiomiopatia i niewydolność oddechowa są najważniejszymi cechami, ale mózg może również zostać dotknięty.2,3 Praktycznie wszystko pacjenci są uzależnieni od wózka inwalidzkiego w wieku 12 lat, a większość umiera we wczesnej dorosłości. Udoskonalone techniki wentylacji i leczenie glikokortykosteroidami znacznie poprawiły kondycję i siłę mięśni, przedłużoną mobilność i przedłużyły spodziewaną długość życia z mniej niż 20 lat do 25 do 35 lat.4-6 Jednakże nie było leczenia, które zapobiegałoby ewentualnemu zgonowi.
Dystrofia mięśniowa Duchenne a jest spowodowana przez delecje (około 72%) i duplikacje (około 7%) jednego lub więcej eksonów lub mutacji punktowych (20%) w 2,4-mb genu DMD, 7, który koduje białko, dystrofinę, która jest kluczowa dla sarcolemmal integrity.8-12 U pacjentów z chorobą, takie mutacje zakłócają otwartą ramkę odczytu i znoszą syntezę dystrofiny. W przeciwieństwie do tego, mutacje w tym samym genie, które zachowują ramkę odczytu, ale prowadzą do wewnętrznie skróconych lub nieznacznie zmienionych dystrofin 8-10, często powodują łagodniejszy dystrofię mięśniową Beckera, która charakteryzuje się oczekiwaną długością życia, która jest dłuższa niż u pacjentów z dystrofią mięśniową Duchenne a. .9,11
Rysunek 1. Rysunek 1. Schematyczne przedstawienie pomijania eksonu. U pacjenta z dystrofią mięśniową Duchenne a, która ma delecję egzonu 50, generowany jest transkrypt poza ramką, w którym ekson 49 jest łączony z eksonem 51 (panel A)
[przypisy: labrador choroby, implanty kielce, zaproszenia na ślub allegro ]