Przesuniecie tropizmu HIV w transplantacji komórek macierzystych za pomoca mutacji Delta32

Zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) wymaga wejścia do komórek docelowych poprzez wiązanie otoczki wirusowej z receptorem CD4 i receptorem 5 chemokiny (motyw CC) (CCR5) lub receptorem 4 chemokiny (motyw CXC) (CXCR4) . Homozygotyczność delecji 32 pz w allelu CCR5 (CCR5 delta32) zapobiega wchodzeniu komórek do zwrotników CCR5 (R5-tropic) HIV typu (HIV-1). W 2009 r. Opublikowano raport1 na temat zakażonego HIV-1 pacjenta z ostrą białaczką szpikową, u którego obciążenie wirusowe pozostało niewykrywalne po allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych od dawcy, który był homozygotyczny pod względem mutacji delta32 CCR5 i po odstawieniu terapii przeciwretrowirusowej. . Ta sprawa dała nadzieję na nowe strategie zwalczania infekcji HIV-1. Jednak ta sprawa pozostała wyjątkowa. Ponadto, u zakażonych HIV-1 pacjentów poddawanych allogenicznemu przeszczepowi komórek macierzystych od dawców z niezmutowanym CCR5, odnotowano odbicie wiru sa. Poniżej przedstawiamy przypadek 27-letniej pacjentki z zakażeniem HIV-1 i anaplastycznym chłoniakiem wielkokomórkowym. Z powodu złego rokowania po postępie chłoniaka z limfocytów T, zaplanowano transplantację komórek macierzystych i zidentyfikowano donora, który był homozygotyczny pod względem mutacji delta32 CCR5. Wyznaczono tropizm wirusowy HIV-1 przez genotypowanie sekwencji aminokwasowej V3 i zastosowanie oprogramowania bioinformatycznego geno2pheno do przewidywania wirusowego zastosowania koreceptora, 3 co wskazuje na prawdopodobieństwo zaklasyfikowania wirusa zwrotnego R5 fałszywie jako tropiku CXCR4 (zwrotnik X4) wirus (odsetek fałszywie dodatnich <5%, zwrotnik X4, odsetek fałszywie dodatnich od 5 do 10%, pośredni, odsetek fałszywie dodatnich> 15%, zwrotnik R5). Zanim pacjent przeszedł transplantację, przewidywano, że tropizm z wirusowego RNA będzie albo zwrotnikiem R5 (stopa fałszywie pozytywna, 24,7%) albo pośrednia (stopa fałszywie pozytywna, 8,2%), podczas gdy sekwencja V3 z prowirusowego DNA została sklasyfikowana jako pośrednia ( częstość fałszywie dodatnia, 6,6%) lub zwrotnik X4 (częstość fałszywie dodatnia, 4,4%). Ryc. 1. Ryc. 1. Poziom ludzkich wirusów niedoboru odpornościowego (HIV), tropizm HIV i wpływ leczenia przeciwretrowirusowego u pacjenta z chłoniakiem z wielkokomórkowym anaplastiakiem. Tropizm HIV jest określany przez genotypowanie sekwencji aminokwasowej V3 i zastosowanie oprogramowania bioinformatycznego geno2pheno do przewidywania zastosowania wirusowego koreceptora, co wskazuje na prawdopodobieństwo zaklasyfikowania wirusa zwrotnego CCR5 (R5) jako tropiku CXCR4 (X4-tropic). Na podstawie wyników fałszywie dodatnich (FPR), wirusy są klasyfikowane jako zwrotnik X4, produkt pośredni lub zwrotnik R5. U naszego pacjenta analizy ujawniły pośredni tropizm HIV przed ponownym rozpoczęciem terapii przeciwretrowirusowej składającej się z lopinawiru-rytonawiru, tenofowiru i emtrycytabin y 287 dni przed przeszczepieniem alogenicznego przeszczepu komórek macierzystych. Podczas leczenia przeciwretrowirusowego i na 103 dni przed zabiegiem transplantacji, tropizm HIV z RNA został sklasyfikowany jako zwrotnik R5, podczas gdy tropizm HIV z DNA był ponownie pośredni. Osiemnaście dni przed przeszczepem, test tropizmu HIV z DNA wskazywał na obecność wirusów X4-tropowych z FPR nieco poniżej wartości granicznej (FPR, <5%). Dwadzieścia dni po transplantacji i podczas przerwania terapii antyretrowirusowej (TI), tropizm HIV z RNA wskazywał na replikację wyraźnie wirusów X4-tropowych (FPR, 0,4%). Reinicjację terapii przeciwretrowirusowej - która rozpoczęła się od roponawiru - rytonawiru, tenofowiru i emtrycytabiny - zmieniono na lopinawir-rytonawir, lamiwudynę i abakawir w grudniu 2012 r., A ostatecznie zmieniono leczenie na lamiwudynę, abakawir i raltegrawir w kwietniu i maju 2013 r. - do trwałej supresji replikacji wirusa, zanim terapia antyretrowirusowa została ostatecznie zatrzymana. (Szczegóły dotyczące genotypów HIV-1 proteazy, odwrotnej transkryptazy i zmian aminokwasów w sekwencji V3 wirusowego RNA i prowirusowego DNA, w porównaniu z sekwencją konsensusową podtypu B, podano w tabeli w dodatkowym dodatku, dostępnym z pełny tekst niniejszego listu na stronie.) Pacjent przerwał leczenie przeciwretrowirusowe przed rozpoczęciem leczenia mieloablacyjnego, ale wznowił leczenie 3 tygodnie po przeszczepie z powodu ponownego pobrania 93 390 kopii HIV RNA na mililitr (ryc. 1). Sekwencja V3 była spokrewniona z poprzednimi genotypami tego pacjenta, na co wskazuje obecność identycznych mutacji we wszystkich sekwencjach V3 (patrz tabela w dodatkowym dodatku); zawierało również kilka specyficznych mutacji, co skutkowało przewidywaniem wirusa X4-tropic (stopa fałszywie dodatnia, 0,4%). Terapia antyretrowirusowa skutecznie hamowała replikację wirusa aż do nawrotu chłoniaka z limfocytów T, gdy terapia antyretrowirusow a została ponownie zatrzymana Dwa tygodnie przed śmiercią pacjenta poziom RNA HIV-1 wynosił 7,522,496 kopii na milil [przypisy: nefrolog, lekarz sportowy, gastroenterologia ] [hasła pokrewne: maszyny stolarskie używane allegro, olej ryżowy na włosy, dyzury aptek malbork ]